Skip to content

Niedobór Lamin A / C powoduje wadliwe mechaniki jądrowej i mechanotransdukcji

4 miesiące ago

594 words

Mutacje w genie laminatu A / C (LMNA) powodują szereg chorób u ludzi, w tym dystrofię mięśniową Emery-Dreifussa, rozszerzoną kardiomiopatię i zespół progerii Hutchinsona-Gilforda. Specyficzne dla tkanki efekty mutacji w laminacie są niejasne, częściowo dlatego, że funkcja laminatu A / C jest niecałkowicie zdefiniowana, ale wiele fenotypów specyficznych dla mięśni sugeruje, że uszkodzenie laminatu A / C może zwiększać czułość mechaniczną komórek. Aby zbadać rolę laminatu A / C w mechanotransdukcji, poddaliśmy fibroblasty zarodkowe myszy z niedoborem A / C3 do mechanicznego odkształcenia i zmierzono jądrowe właściwości mechaniczne i indukowane naprężeniem sygnały. Znaleźliśmy Lmna. /. komórki mają zwiększoną deformację jądrową, wadliwą mechanotransdukcję i upośledzoną żywotność pod wpływem odkształceń mechanicznych. Transkrypcja regulowana NF-kBy w odpowiedzi na stymulację mechaniczną lub cytokinową została osłabiona w Lmna A /. komórki pomimo zwiększonego wiązania czynnika transkrypcyjnego. Niedobór Lamin A / C jest zatem związany zarówno z wadliwą mechaniką jądrową, jak iz upośledzoną mechanicznie aktywowaną transkrypcją genów. Odkrycia te sugerują, że specyficzne tkankowo skutki mutacji laminatu A / C obserwowane w laminopatiach mogą wynikać z różnych stopni upośledzonej mechaniki jądrowej i aktywacji transkrypcji. Wprowadzenie Laminy są strukturalnymi składnikami blaszki jądrowej, sieci białkowej znajdującej się pod wewnętrzną błoną jądrową, która determinuje kształt i rozmiar jądra (1). Ponadto, laminy odgrywają ważną rolę w organizowaniu kompleksów porów jądrowych (2) i rekrutacji innych białek, takich jak emerin, do otoczki jądrowej (3, 4). W komórkach ssaków znajdują się dwa typy Lamin: Laminy typu A (Lamin A, C, A10 i C2) są kodowane przez pojedynczy gen (Lmna) i są regulowane rozwojowo i eksprymowane w zróżnicowanych komórkach. Laminy typu B (B1 i B2 / B3) są kodowane przez dwa różne geny i są konstytutywnie eksprymowane we wszystkich komórkach (1, 5. 10). Mutacje w genie kodującym Laminę typu A i ich partnerów wiążących wiążą się z wieloma ludzkimi chorobami, w tym dystrofią mięśniową Emery-Dreifussa, rozszerzoną kardiomiopatią, rodzinną częściową lipodystrofią typu Dunnigana i zespołem progerii Hutchinsona-Gilforda (11. 17). ). Mechanizmy molekularne leżące u podstaw różnych fenotypów są nieznane i zaproponowano dwie alternatywne hipotezy wyjaśniające specyficzne dla tkanki efekty obserwowane w laminopatiach. Hipoteza. Strukturalna. sugeruje, że mutacje w laminacie prowadzą do zwiększonej kruchości jądra i ostatecznego rozerwania jądra w mechanicznie obciążonej tkance, podczas gdy hipoteza regulacji genów. proponuje specyficzną tkankowo rolę Lamin w transkrypcji DNA. Lmna. /. myszy są nieodróżnialne od rodzeństwa po urodzeniu, ale rozwijają się z ciężkim wyniszczeniem mięśni i przykurczami podobnymi do dystrofii mięśniowej Emery-Dreifussa w ciągu 3. 4 tygodni i umierają przez 8 tygodni (4). Komórki pochodzące od Lmna. /. myszy mają zniekształcone jądra i oczywiste uszkodzenia ultrastrukturalne (4, 18). Zniekształcony kształt jądra wykazano również w fibroblastach od pacjentów z lipodystrofią z heterozygotycznymi mutacjami R482Q / W w genie laminatu A / C oraz w komórkach od Caenorhabditis elegans ze zredukowanymi poziomami laminatu (1, 19). Tutaj pokazujemy, że mechanika jądrowa w komórkach od Lmna. /. myszy są uszkodzone, z Lmna. /. jądra wykazujące zwiększoną deformację i kruchość pod naprężeniem. Ponadto wykazujemy, że aktywacja transkrypcji w odpowiedzi na bodźce mechaniczne jest osłabiona w Lmna. /. komórki, pogarszając żywotność mechanicznie wytężonych komórek. Dane te sugerują, że hipoteza regulacji strukturalnych i genetycznych laminopatii jest w rzeczywistości blisko spokrewniona, a różne mutacje mogą powodować specyficzne fenotypy poprzez różny wpływ na te procesy. Metody Komórki
[podobne: mielopatia szyjna, miód rzepakowy właściwości, olx zielona gora ]

0 thoughts on “Niedobór Lamin A / C powoduje wadliwe mechaniki jądrowej i mechanotransdukcji”