Skip to content

Niedobór 7-hydroksylazy ludzkiego cholesterolu (CYP7A1) ludzkiego cholesterolu ma fenotyp hipercholesterolemiczny

3 miesiące ago

557 words

Synteza kwasu żółciowego odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu homeostazy cholesterolu u ssaków. Gen CYP7A1 koduje 7. -Hydroksylazę enzymu cholesterolowego, która katalizuje początkowy etap w katabolizmie cholesterolu i syntezie kwasu żółciowego. Przedstawiamy tutaj nowe zaburzenie metaboliczne, w którym występuje hiperlipidemia spowodowana mutacją homozygotyczną z delecją w CYP7A1. Mutacja prowadzi do zmiany ramki (L413fsX414), która powoduje utratę aktywnego miejsca i funkcji enzymu. Wysokie poziomy cholesterolu LDL obserwowano u trzech osób homozygotycznych. Analiza biopsji wątroby i stolca u jednego z tych podmiotów wykazała dwukrotność normalnej zawartości cholesterolu w wątrobie, znacznie zmniejszoną szybkość wydalania kwasu żółciowego i dowody na podwyższenie poziomu szlaku alternatywnych kwasów żółciowych. Dwóch badanych mężczyzn miało hipertriglicerydemię i przedwczesną kamicę żółciową, a ich poziomy cholesterolu LDL były zauważalnie oporne na inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A. Jeden osobnik miał również przedwczesną chorobę naczyń wieńcowych i obwodowych. Badanie pokrewnych, które pochodzi z języka angielskiego i celtyckiego, ujawniło, że osoby heterozygotyczne pod względem mutacji są również hiperlipidemiczne, co wskazuje, że jest to zaburzenie kodominujące. Wprowadzenie Centralnym elementem rozwoju miażdżycy jest naciek bogatych w cholesterol lipoprotein w ścianę tętnicy. Podwyższony poziom aterogennego LDL zwiększa ryzyko. W związku z tym zrozumienie mechanizmów, dzięki którym poziomy LDL stają się podwyższone, jest ważne w zapobieganiu i leczeniu miażdżycy. Podczas gdy w populacji na ogół poziom LDL wynika z udziału kilku loci cech genetycznych, istnieją cztery specyficzne monogeniczne zaburzenia, w których podwyższone poziomy LDL są związane z przedwczesną miażdżycową chorobą serca (1). Są to rodzinna hipercholesterolemia (związana z genem receptora LDL (LDLR)) (2); rodzinny ApolB-100 z wadliwym ligandem (powiązany z APOB) (3); autosomalna recesywna hipercholesterolemia (powiązana z ARH) (4); i sitosterolemię (związane z ABCG5 lub ABCG8) (5, 6). Postawiliśmy hipotezę, że ważnym dodatkowym kandydatem jest gen CYP7A1 (który koduje enzym 7. -Hydroksylazę cholesterolu), któremu nie przypisano głównych monogenicznych zaburzeń metabolizmu lipidów. Ten specyficzny dla wątroby członek nadrodziny mieszanej oksydazy mieszanej cytochromu P450 inicjuje główną ścieżkę katabolizmu cholesterolu, syntezy kwasów żółciowych (7). Układ wątrobowo-żółciowy jest główną drogą wydalania cholesterolu. Postawiliśmy hipotezę, że niedobór CYP7A1 spowoduje obniżenie produkcji kwasu żółciowego i akumulację cholesterolu w wątrobie, prowadząc do obniżenia poziomu receptorów LDL i wynikającej z tego hipercholesterolemii. Wielkość tego efektu zależy od stopnia, w jakim alternatywny szlak kwasu żółciowego mógłby pokonać brak CYP7A1. Innym elementem fenotypu niedoboru CYP7A1 może być podatność na cholesterolowe kamienie żółciowe z powodu niezdolności do solubilizacji cholesterolu w mieszanych micelach soli żółciowej. Ponadto, ponieważ oczekuje się, że zawartość cholesterolu w wątrobie będzie podwyższona, skuteczność inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) w indukowaniu receptorów LDL, a tym samym obniżeniu poziomów LDL, może być osłabionym. Wykazano, że mutacje CYP7A1 podnoszące poziom LDL będą identyfikować niedobór CYP7A1 jako piątego zaburzenia monogenowego związanego z podwyższonym poziomem LDL. Po klonowaniu ludzkiego genu (8, 9) zidentyfikowano kilka polimorfizmów i wykazano, że są one związane z poziomami LDL w populacji (10. 12). Nadekspresja CYP7A1 u chomików za pośrednictwem transferu genów za pośrednictwem adenowirusów doprowadziła do znacznego obniżenia poziomu LDL (13)
[hasła pokrewne: młody zielony jęczmień gdzie kupić, miód rzepakowy właściwości, paweł gutral ]

0 thoughts on “Niedobór 7-hydroksylazy ludzkiego cholesterolu (CYP7A1) ludzkiego cholesterolu ma fenotyp hipercholesterolemiczny”