Skip to content

Mechaniczna rola apoptozy miocytów serca w niewydolności serca

4 miesiące ago

590 words

Niewydolność serca jest powszechnym, letalnym stanem, którego patogeneza jest słabo poznana. Ostatnie badania wykazały niski poziom apoptozy miocytów (80 250 250 miocytów na 105 jądra) w niewydolnych sercach ludzkich. Nie jest jednak jasne, czy ta śmierć komórki jest przypadkowym odkryciem, procesem ochronnym, czy też przyczynowym komponentem w patogenezie. Stosując myszy transgeniczne, które eksprymują warunkowo aktywną kaspazę wyłącznie w mięśniu sercowym, wykazano, że bardzo niskie poziomy apoptozy komórek miocytu (23 miocyty na 105 jąder, w porównaniu z 1,5 miocytami na 105 jąder w grupie kontrolnej) są wystarczające do spowodowania śmiertelnej, rozszerzonej kardiomiopatii. Co ciekawe, poziomy te są od czterech do dziesięciu razy niższe niż te obserwowane w wadliwych ludzkich sercach. Odwrotnie, hamowanie śmierci miocytów sercowych w tym mysim modelu w dużej mierze zapobiega rozwojowi poszerzenia serca i dysfunkcji kurczliwości, co jest cechą charakterystyczną niewydolności serca. Według naszej wiedzy, te dane dostarczają pierwszych bezpośrednich dowodów, że apoptoza miocytów może być przyczynowym mechanizmem niewydolności serca i sugerują, że zahamowanie tego procesu śmierci komórki może stanowić podstawę dla nowych terapii. Wprowadzenie Niewydolność serca jest główną przyczyną chorobowości i umieralności na całym świecie (1). Niezależnie od początkowego procesu chorobowego patogeneza nieuchronnie przechodzi przez ostateczny stan ogólny zwany rozszerzoną kardiomiopatią, w której komory serca stają się znacznie powiększone, a funkcja kurczliwości ulega pogorszeniu. Chociaż obserwowano nieprawidłowości w błonie komórkowej i budowie cytoszkieletu (2), obserwowano sygnalizację adrenergiczną (3), wewnątrzkomórkową gospodarkę wapniem (4, 5) i energetykę mięśnia sercowego (6), mechanizmy molekularne i komórkowe, które pośredniczą w patogenezie niewydolności słabo zrozumiany. Ostatnio obserwuje się apoptozę miocytów w wadliwych ludzkich sercach. Podczas gdy początkowe badania wskazywały na nierealistycznie wysoki poziom śmierci komórkowej, prawdopodobnie z powodu problemów metodologicznych (7), późniejsze prace konsekwentnie wykazały, że około 80. 250 komórek mięśnia sercowego na 105 jąder sercowych popełnia samobójstwo w dowolnym momencie u pacjentów z późnym stadium rozszerzonym. kardiomiopatia (8. 10). Przeciwnie, wskaźnik apoptozy w zdrowych ludzkich sercach wynosi od jednego do dziesięciu sercowych miocytów na 105 jąder. To, czy przewlekłe, ale bardzo niskie poziomy apoptozy miocytów obserwowane w wadliwych sercach odgrywają rolę przyczynową w procesie chorobowym, pozostaje kontrowersyjną kwestią o dużych implikacjach terapeutycznych. W apoptozie we wszystkich komórkach metazoanowych pośredniczą kaspazy, wielogenowe rodziny proteaz cysteinowych, które hydrolizują wiązania peptydowe karboksylowe do reszt kwasu asparaginowego (11). Zsyntetyzowany jako zymogeny, aktywacja proaspazy obejmuje cięcie i niekowalencyjne ponowne połączenie dwóch fragmentów p20 i dwóch p10 w aktywny holoenzym. Po aktywacji kaspazy odcinają kluczowe białka komórkowe, prowadząc do apoptotycznej śmierci komórki. Kaspazy mogą być aktywowane przez co najmniej dwa mechanizmy biochemiczne. Po pierwsze, aktywowane już kaspazy znajdujące się powyżej, odszczepiają dalsze procaspazy. Po drugie, najbardziej prokaspazy wyższego rzędu, takie jak prokaspaza-8, mają niską, ale znaczącą podstawową aktywność kaspazy i uważa się, że ulegają autoaktywacji w trans, gdy zostaną zmuszone do bliskiego sąsiedztwa poprzez interakcje z innymi białkami (12). Wykorzystaliśmy ten wymuszony mechanizm zbliżania do stworzenia myszy transgenicznych o swoistej dla serca ekspresji kaspazy aktywowanej ligandem. Te myszy dostarczyły środki do swoistego manipulowania maszyną śmierci centralnej i ilościowego modulowania indukcji apoptozy w miocytach sercowych in vivo. Za pomocą tego systemu odkryliśmy, że bardzo niski poziom apoptozy miocytów, poziomy, które są cztery do dziesięciokrotnie niższe niż te obserwowane w niewydolności serca u ludzi, są w rzeczywistości wystarczające, aby spowodować śmiertelną, poszerzoną kardiomiopatię.
[podobne: nerwica serca objawy, młody zielony jęczmień gdzie kupić, paweł gutral ]

0 thoughts on “Mechaniczna rola apoptozy miocytów serca w niewydolności serca”