Skip to content

attis szpital warszawa

3 miesiące ago

578 words

Te efekty były specyficzne dla białka transgenu, ponieważ występowały one w sposób zależny od dawki ligandu i były znoszone przez inhibitory kaspazy lub mutację punktową, która abluje aktywność kaspazy. Jednak nieoczekiwanie, nawet przy całkowitym braku aktywującego liganda, najbardziej ekspresjonująca linia transgeniczna wykazywała bardzo niskie, ale nieprawidłowe poziomy apoptozy miocytów serca. Towarzyszyło temu stopniowe rozszerzanie się lewej komory, dysfunkcja skurczowa i rozkurczowa oraz przedwczesna śmierć, wszystko zgodne z śmiertelną, poszerzoną kardiomiopatią. Druga linia transgeniczna o niższej ekspresji wykazywała fenotyp pośredni, podczas gdy trzecia linia, która wyrażała wysokie poziomy białka transgenu z mutacją punktu dezaktywującego była normalna. Atenuacja apoptozy miocytów sercowych przez długotrwałe hamowanie kaspazy zapobiega rozwojowi kardiomiopatii u myszy transgenicznych wyrażających wysokie poziomy białka fuzyjnego WT kaspazy-8. Dane te wskazują, że bardzo niskie poziomy apoptozy miocytów sercowych są wystarczające, aby wywołać śmiertelną, rozszerzoną kardiomiopatię i że apoptoza jest krytyczna dla patogenezy choroby w tym modelu. Niskie poziomy śmierci miocytów sercowych od dawna są postulowane jako ważne w patogenezie niewydolności serca od pierwszych opisów zaniku miocytów w próbkach z autopsji. Pomimo tego niewielka wielkość utraty tej komórki w dowolnym punkcie czasowym budzi poważne wątpliwości co do jej znaczenia w patogenezie. Kilka poprzednich badań badających zależność między apoptozą mięśnia sercowego a niewydolnością serca zawiera perturbacje o potencjalnie plejotropowych skutkach. Należą do nich leki (18), inaktywacja genetyczna całego szlaku sygnałowego (19) oraz modele o poziomach apoptozy miocytów sercowych, które były albo niejednoznaczne (20), albo znacznie przekraczały (19) obserwowane w niewydolności serca. Cechy te uniemożliwiły ustalenie jednoznacznego związku między śmiercią komórki a patogenezą choroby. W przeciwieństwie do tego, poprzez bezpośrednie manipulowanie jednym specyficznym komponentem centralnej maszyny śmierci, obecne badanie demonstruje przyczynową zależność pomiędzy śmiercią miocytów a kardiomiopatią. W szczególności, dane pokazują, po raz pierwszy zgodnie z naszą wiedzą, że wskaźniki apoptotyczne tylko 23 miocytów sercowych na 105 jąder są wystarczające do wywołania śmiertelnej, rozszerzonej kardiomiopatii. Chociaż ta częstotliwość śmierci komórek jest dość niska, wciąż jest 15-krotnie wyższa niż obserwowana w sercach zdrowych myszy WT (jedno do dwóch jąder serca mięśnia sercowego na 105 jąder). Najbardziej prawdopodobnym mechanizmem spontanicznego niskiego poziomu apoptozy miocytów sercowych w linii wysoko wyrażającej jest aktywacja kaspazy o niskim poziomie z powodu spontanicznej oligomeryzacji białka transgenu. To z kolei najprawdopodobniej było ułatwione przez masowe działanie, o czym świadczy ostrzejszy fenotyp w linii o wysokiej ekspresji. Biorąc pod uwagę bardzo niską częstość apoptozy miocytów sercowych, nie jest możliwe wykrycie oligomeryzacji białka transgenicznego za pomocą metod biochemicznych. Warto zauważyć, że poziom apoptozy miocytów sercowych wystarczający do wywołania kardiomiopatii u myszy transgenicznych jest w rzeczywistości cztero- do dziesięciokrotnie niższy niż poziom zmierzony w trzech niezależnych badaniach wadliwych serc ludzkich (8. 10). Chociaż należy zachować ostrożność przy dokonywaniu porównań międzygatunkowych, implikuje się, że niska częstotliwość apoptozy miocytów serca w wadliwych ludzkich sercach może również odgrywać ważną rolę w patogenezie niewydolności serca. Obecność spontanicznej kardiomiopatii u myszy FKBPa-kaspazy-8, ale nie u kontrolnych ekspresjonujących zmutowane białko transgenowe, wykazuje wystarczalność aktywacji kaspazy i apoptozy miocytów do powodowania kardiomiopatii.
[więcej w: napięciowe bóle głowy, młody zielony jęczmień gdzie kupić, niewydolność żylna ]

0 thoughts on “attis szpital warszawa”